Thuật ngữ “suy tủy xương” (aplastic anemia – AA) bao gồm 1 nhóm bệnh không đồng nhất của những bất thường huyết học hiếm gặp bởi suy giảm chức năng tủy xương. Bệnh có thể do mắc phải hoặc di truyền và được đặc trưng bởi giảm 1 hoặc nhiều dòng tế bào máu (thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, và/hoặc giảm tiểu cầu). Nhu cầu truyền máu và tiểu cầu, chảy máu đe dọa tính mạng và nhiễm trùng là các biến chứng trên lâm sàng và cần phải can thiệp điều trị. Qua nhiều thập kỷ, phương pháp điều trị của SAA chủ yếu tập trung vào cơ chế sinh miễn dịch của bệnh, bằng liệu pháp ức chế miễn dịch (IST) và/hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT). Sự suy tủy không phục hồi từ việc mất tế bào gốc nặng là nguyên nhân chính trong thất bại điều trị. Ngoài ra, việc nỗ lực phục hồi tế bào gốc bằng những yếu tố tăng trưởng như erythropoietin, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), stem cell factor và interleukins đều không thành công. Sau cùng, đồng vận thụ thể TPO (Thrombopoietin) được đưa ra trong điều trị bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch, cũng dần được nghiên cứu trong AA. Bài viết này sẽ cho cái nhìn tổng quan về các bằng chứng hiện tại và vai trò nổi bật của chất đồng vận thụ thể TPO eltrombopag trong suy tủy xương mức độ nặng.
Tiêu chuẩn điều trị hiện tại của SAA
Tiêu chuẩn điều trị hiện tại của AA bao gồm đặc điểm của bệnh nhân (tuổi, tổng trạng, bệnh nền, và khả năng người cho tế bào gốc) và đặc điểm của bệnh (mức độ nặng và nguyên nhân gây bệnh. Quyết định điều trị AA mắc phải chủ yếu dựa vào mức độ nặng của bệnh và nhiều chuyên gia cũng đã đưa ra khuyến cáo điều trị dựa vào nhiều nghiên cứu có một vài sự thay đổi trong nhiều thập kỷ vừa qua. HSCT là một trong những phương pháp điều trị quan trọng trong AA mắc phải bởi vì biện pháp này có thể chữa khỏi bệnh, nhưng thường được khuyến cáo là điều trị đầu tay ở những bệnh nhân trẻ có HLA phù hợp với gia đình, hoặc, ở một số trung tâm, có thể điều trị ở trẻ em với người cho không cùng huyết thống. HSCT còn được áp dụng như bước điều trị thứ hai sau thất bại ít nhất với một đợt IST, thường được dùng ở những bệnh nhân có người cho không cùng huyết thống hoặc người cho thay thế khác. Nếu điều trị dứt điểm với người cho cùng huyết thống thì tỷ lệ sống còn dài hạn là rất tốt (≈ 90% ở trẻ nhỏ, ≈ 80% trẻ vị thành niên), nhưng giảm dần theo tuổi ( chỉ khoảng 50% bệnh nhân trên 40 tuổi), và vẫn phải chịu đựng một số độc tính nghiêm trọng (như bệnh mảnh ghép chống ký chủ) và ảnh hưởng muộn (như giảm sút chất lượng cuộc sống, bệnh lý ác tính thứ phát). IST là cách điều trị chính thứ hai cho SAA, với đích đến là cơ chế trung hòa miễn dịch. Liệu pháp này được khuyến cáo là cách điều trị đầu tay của SAA ở bệnh nhân lớn tuổi và tất cả những bệnh nhân không có người cho phù hợp HLA, và cũng là bước điều trị hàng thứ hai cho bệnh nhân thất bại với đợt IST đầu tiên. ATG ngựa và CSA được cân nhắc là phương pháp IST chuẩn. Tổng kết lại, đáp ứng huyết học có thể gặp ở khoảng hai phần ba bệnh nhân, nhưng bệnh nhân có đáp ứng có thể tái phát khoảng 30-40%.
TPO và sự tạo máu
TPO là một glycoprotein thuộc cytokine nhóm I được gắn với thụ thể c-mpl và được tổng hợp tại gan. Đầu tiên, TPO liên quan mật thiết với sự kích thích mẫu tiểu cầu và sản xuất tiểu cầu. Tuy nhiên, những nghiên cứu in vitro cho thấy vai trò quan trọng trong sự tăng sinh và duy trì tế bào gốc tạo máu. Tất cả HSC đều biểu hiện thụ thể c-mpl và với sự hỗ trợ của TPO, những tế bào gốc sẽ tăng sinh khi những cytokine khác được gắn thêm. Ở mẫu chuột thí nghiệm thiếu TPO thì HSC cũng giảm nghiêm trọng cũng như mẫu tiểu cầu và tiểu cầu. Ở người, đột biến thụ thể TPO (c-mpl) thì có thể gây giảm số lượng nhiều dòng tế bào. AA di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường cũng liên quan đến sự đột biến trong mã hóa TPO.
Cơ sở của việc sử dụng eltrombopag trong điều trị AA
AA được đặc trưng bởi sự giảm nguồn dự trữ HSC chủ yếu do sự phá hủy tủy xương qua cơ chế trung hòa miễn dịch. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đã khẳng định những lợi ích của TPO và thụ thể TPO trong việc mở rộng HSC và tế bào tạo máu đầu dòng, vì vậy đông vận thụ thể TPO có thể xem như là phương pháp điều trị lý tưởng cho AA.
Thuốc đồng vận thụ thể TPO eltrombopag là một chất tổng hợp không phải peptide giống TPO, gắn chọn lọc vào c-mpl ở vùng xuyên màng và cận màng của thụ thể TPO, ở vị trí khác với nơi gắn TPO. Do đó, eltrombopag không cạnh tranh với vị trí gắn của các cytokine nội sinh. Cân nhắc tác dụng của TPO trên khả năng tạo mẫu tiểu cầu, eltrombopag được nghiên cứu thành công đầu tiên trong điều trị ITP. Tuy nhiên, đồng vận TPO cũng được khuyến nghị trong tăng cường chức năng tủy xương trong AA dựa vào hiệu quả tích cực trên sự tăng sinh và duy trì HSC. Nồng độ TPO huyết thanh cao trong AA được cho là cản trở tác dụng của đồng vận TPO, nhưng Hiệp hội sức khỏe quốc gia (NIH), đã chứng minh trong nghiên cứu tăng dần liều đồng vận TPO rằng nồng độ TPO nội sinh trong huyết thanh có thể bị vượt qua bằng cách sử dụng đồng vận TPO eltrombopag đường uống ở liều cao. Các kết quả thuyết phục về đáp ứng huyết học của nghiên cứu mang tính bước ngoặt này dẫn đến các nghiên cứu sâu hơn trong điều trị AA.
Bằng chứng lâm sàng của eltrombopag trong SAA
Những nỗ lực đầu tiên với eltrombopag được thực hiện trên 43 bệnh nhân suy tủy mức độ nặng kháng trị (rSAA) trong nghiên cứu tăng dần liều không ngẫu nhiên pha II của NIH. Bệnh nhân đã thất bại với ít nhất một đợt IST được chỉ định tối thiểu 6 tháng trước đó. Eltrombopag được bắt đầu ở liều 50mg, sau đó tăng 25mg mỗi 2 tuần tới tối đa 150mg. Khoảng 40% bệnh nhân đạt được tiêu chí chính của đáp ứng huyết học ở tháng thứ 3 hoặc 4, bao gồm cả những bệnh nhân đáp ứng đa dòng. Bệnh nhân tiếp tục dùng eltrombopag có thể cải thiện huyết đồ nhiều hơn trong đa số trường hợp. Mặc dù liều được dùng cao hơn ITP, eltrombopag vẫn được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ đã biết như tổn thương da, đường tiểu hoặc gan không xảy ra nhiều hơn bệnh nhân ITP. Vốn đã được đề cập trong các nghiên cứu ITP trước đây, nhưng tình trạng xơ tủy không thấy ở bệnh nhân suy tủy xương. Những dữ liệu đầy hứa hẹn này đã dẫn tới thử nghiệm không ngẫu nhiên, pha II của NIH dùng eltrombopag là điều trị đầu tay bên cạnh ATG ngựa và CSA ở bệnh nhân suy tủy xương mức độ nặng chưa từng được điều trị trước đó. Dựa trên kết quả của thử nghiệm tăng dần liều, liều khởi đầu 150mg được chọn để kết hợp với IST chuẩn (ATG/CSA) cho nghiên cứu kéo dài 6 tháng. Bên cạnh việc cải thiện tỷ lệ đáp ứng huyết học, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân cũng cải thiện và có sự tăng tế bào tủy xương đầu dòng.
Đến nay, dữ liệu hiện có cho thấy sự cải thiện đáng kể chức năng tủy xương khi có sự kết hợp với IST chuẩn, do đó, khuyến nghị sự chuyển dịch thành sống không bệnh và có thể là lợi ích sống còn, mặc dù số liệu dài hạn vẫn còn thiếu. Hiệp hội FDA đã chấp nhận dùng eltrombopag để điều trị cho bệnh nhân bệnh kháng trị và là điều trị đầu tay khi kết hợp với IST chuẩn dựa trên cơ sở kết quả của NIH. EMA không đồng ý mở rộng chỉ định điều trị đầu tay kết hợp với IST vì sự so sánh chắc chắn với điều trị hiện tại vẫn chưa được công bố.
Tác dụng ngoại ý của Eltrombopag
Người ta cũng không biết liệu Eltrombopag có tác dụng hiệp đồng với các tác nhân khác hay không. Điều này rất có liên quan vì Eltrombopag được sử dụng như một đơn trị liệu trong thực hành huyết học hiện tại, đôi khi ngay cả ở những người bệnh chưa từng điều trị, do đó có khả năng bỏ lỡ tác dụng có lợi của các thuốc khác trong AA. Hiện tại, sự kết hợp của Eltrombopag với các chất ức chế miễn dịch (CSA, ATG) dường như có lợi khi so sánh với các điều trị trước đây, nhưng cần có các nghiên cứu sâu hơn kết hợp với các thuốc khác để hiểu rõ hơn về các tương tác tiềm tàng. Điều thú vị là Hosokawa và cộng sự gần đây đã chỉ ra rằng ở những người bệnh khó điều trị với Eltrombopag thì việc bổ sung Romiplostim liều cao làm tăng tốc độ hồi phục huyết học.
Cuối cùng, liều tối ưu cũng không được xác định rõ ràng. Dựa trên nghiên cứu tăng liều ban đầu của NIH, các nghiên cứu tiếp theo sử dụng 150 mg/ngày ở AA (ngoại trừ giảm 50% liều ở người bệnh Đông Á và bệnh nhi). Tuy nhiên, người ta không biết liệu liều lượng này có phù hợp với tất cả hay không và có thể giảm dần theo thời gian.
Kết luận
Trong nhiều thập kỷ, IST hoặc ghép tế bào gốc (HSCT) là chiến lược điều trị duy nhất cho SAA. Hiện nay có cơ sở lý luận chính xác rằng đồng vận TPO Etrombopag có thể góp phần phục hồi quá trình tạo máu trong SAA bằng cách kích thích tế bào gốc tạo máu. Cần có nghiên cứu sâu hơn để quyết định xem Eltrombopag có vượt trội hơn rõ ràng so với các phương pháp điều trị hiện tại hay không và để xác định thời gian điều trị tối ưu, liều lượng và hiệu quả lâu dài.
Nguồn: Bệnh viện Truyền máu & Huyết học TP.HCM
